Moderne geneeskunde
Medische isotopen zijn radioactieve stoffen die worden gebruikt in diverse diagnostische en therapeutische procedures voor de behandeling van verschillende soorten kanker en andere aandoeningen. Zij zijn essentieel voor de moderne geneeskunde, omdat zij artsen in staat stellen specifieke organen, weefsels en cellen in het lichaam van een patiënt zichtbaar te maken en aan te pakken. Meer dan een decennium lang heeft de gepersonaliseerde geneeskunde met behulp van nucleaire technieken een hoge vlucht genomen, waardoor artsen therapieën en behandelingen kunnen afstemmen op de specifieke behoeften en fysiologie van een patiënt en schade aan gezonde organen of weefsels kunnen vermijden.
Foto ©NRG
Theranostiek
Volgens Sven Van den Berghe, chief executive van de in België gevestigde isotopenproducent PanTera, is theranostiek een techniek die aanzienlijke vooruitgang heeft geboekt. Dit is de term die wordt gebruikt om de combinatie te beschrijven van het gebruik van een radioactief geneesmiddel om een diagnose te stellen en een tweede om een therapie toe te dienen om de hoofdtumor en eventuele uitgezaaide tumoren te behandelen. Op dit opkomende gebied van de geneeskunde worden geneesmiddelen en technieken op unieke wijze gecombineerd om gelijktijdig of achtereenvolgens medische aandoeningen te diagnosticeren en te behandelen. Volgens deskundigen is de mogelijkheid om in één pakket een diagnose te stellen en een therapie toe te dienen een revolutie voor de geneeskunde. Het biedt niet alleen de mogelijkheid om tijd en geld te besparen, maar het stelt artsen ook in staat een aantal ongewenste biologische effecten te omzeilen die kunnen optreden wanneer deze strategieën afzonderlijk worden toegepast.
Foto: In de Hoge Flux Reactor in Petten worden medische isotopen gemaakt. ©NRG
Koppeling van isotopen
Theranostiek wordt bereikt door diagnostische en therapeutische isotopen te koppelen in een enkele vector, zoals een antilichaam of een eiwit, via een vergelijkbare moleculaire structuur. De vector wordt dan in het lichaam van de patiënt geïnjecteerd en gebruikt om te beoordelen hoe de kanker zal reageren op een specifieke behandeling, informatie waarover artsen niet altijd beschikken bij alternatieven als chemotherapie. Om moleculaire gelijkenis te bereiken, gebruiken artsen vaak verschillende isotopen van hetzelfde element met afwisselend diagnostische en therapeutische eigenschappen. Voorbeelden hiervan zijn jodium-123 en jodium-131, of yttrium-86 en yttrium-90, en verschillende terbiumisotopen. Maar zelfs met isotopen van verschillende elementen kan theranostiek doeltreffend werken zolang zij aan dezelfde vector kunnen worden gekoppeld.
Lutetium en actinium
Volgens Van den Berghe zijn er twee medische isotopen die naar verwachting in de toekomst aan belang zullen winnen: lutetium-177 (Lu-177) en actinium-225 (Ac-225). Beide krijgen positieve reacties bij onderzoekers die manieren vinden om ze te gebruiken om kankers aan te pakken en gezonde cellen te vermijden. Lu-177 wordt gebruikt voor de behandeling van neuro-endocriene tumoren en prostaatkanker. Ac-225 is nog niet ingezet als medisch product, maar in klinische proeven met prostaatkankerpatiënten in een laat stadium, doodde Ac-225 de kanker in drie behandelingen. Ac-225 en daarvan afgeleide behandelingen zijn ook gebruikt in vroege proeven voor leukemie, melanoom en glioom. Ac-225 is specifiek efficiënt in het vernietigen van kankercellen vanwege de hoge energielading en het korte bereik van de uitgezonden alfadeeltjes. Van den Berghe, wiens PanTera R&D-partnerschap vorig jaar werd opgericht om Ac-225 op schaal te produceren, zei dat de eerste op Ac-225 gebaseerde geneesmiddelen naar verwachting vóór het einde van dit decennium op de markt zullen worden gebracht. “Lutetium was een enorme stap voorwaarts voor de nucleaire geneeskunde”, zei Van den Berghe, “en we verwachten dat actinium het volgende doorbraakmoment zal zijn, vooral nu we Big Pharma miljarden hebben zien investeren in veelbelovende klinische proeven.”
Grafische weergave van het brede scala aan isotopen die worden gebruikt voor diagnose (blauw) en therapie (oranje) van diverse vormen van kanker en andere aandoeningen. Beeld met dank aan Nuclear Medicine Europe.
Reactoren en versnellers
Ac-225 wordt geproduceerd in versnellers, terwijl Lu-177 bijna uitsluitend in onderzoeksreactoren wordt geproduceerd. Een van de uitdagingen bij het uitvoeren van klinische proeven is de beperkte beschikbaarheid van Ac-225, dat bijna volledig afkomstig is van het verval van thorium-229, een andere schaarse isotoop die in onderzoeksreactoren wordt geproduceerd. Ac-225 wordt momenteel in kleine hoeveelheden geproduceerd door het Oak Ridge National Lab in de VS, het Chalk Rive Lab in Canada en het Russische Institute of Physics and Power Engineering. Volgens Sven Van den Berghe acht PanTera de productie van Ac-225 levensvatbaar vanwege de uitgebreide en “uniek zuivere” radiumreserves in België, die een alternatieve manier bieden om de nieuwe isotoop te produceren. België was een pionier in radiochemisch onderzoek en beschikt over radiumreserves die teruggaan tot het begin van de 20e eeuw. Andere bedrijven, waaronder het Canadese BWXT Medical, Alfarim in Nederland en de in de VS gevestigde TerraPower, Niowave en NorthStar zijn van plan de industriële capaciteit voor de productie van Ac-225 te ontwikkelen. Voor de productie van Lu-177-isotopen zijn reactoren met een hoge neutronenflux nodig. Dit zijn voornamelijk de BR2 in België, de HFR in Nederland, de LVR-15 in Tsjechië, de Maria in Polen, de Opal in Australië, de Safari in Zuid-Afrika, de Murr in de VS en de IVV-2 en SM-3 in Rusland. Daarvan zijn de BR2 en de HFR de grootste producenten van Lu-177. De exploitanten van beide reactoren leveren bestralingsdiensten aan tientallen bedrijven die zich bezighouden met de extractie en zuivering van Lu-177. Het Russische Rosatom is de belangrijkste producent van de gezuiverde stabiele isotopen die als input dienen voor de productie van Lu-177: ytterbium-176 en lutetium-176. Vorig jaar kondigde de Canadese kernexploitant Bruce Power aan dat de proefproductie van Lu-177 zou beginnen in de Bruce-7 kerncentrale, een Candu-reactor in de commerciële kerncentrale van Bruce. De zwaarwaterreactoren van Candu zijn de enige commerciële reactoren voor elektriciteitsproductie die voldoende neutronenflux hebben om efficiënt isotopen te produceren.
Een kaart met onderzoeksreactoren over de hele wereld die Mo-99 kunnen produceren en hun uiteindelijke exploitatiedatum (tussen haakjes). Met dank aan US National Academies Press, 2020.
Grote groei
Marktdeskundigen schatten de waarde van de wereldwijde markt voor nucleaire geneeskunde in 2022 op 5 tot 10 miljard dollar (4,6 tot 10,1 miljard euro). Tegen 2030 zou dit kunnen groeien tot ongeveer 20-25 miljard dollar. De markt voor Lu-177 werd geraamd op ongeveer 700-800 miljoen dollar in 2020 en zal naar verwachting bijna verdubbelen naarmate het einde van de jaren 2020 nadert. Ramingen voor de Ac-225-markt zijn minder betrouwbaar, maar de wereldwijde behoefte wordt geraamd op meer dan 300 curies (Ci) per jaar tegen 2027 en mogelijk meer dan 1.000 Ci per jaar tegen 2032, genoeg om jaarlijks een miljoen patiënten te bedienen. Ter vergelijking: de vraag naar Mo-99 wordt momenteel geraamd op ongeveer 500.000 Ci per jaar, terwijl de vraag naar Lu-177 naar verwachting na 2025 een vergelijkbaar niveau zal bereiken. Ondanks de recente introductie van nieuwe radio-isotopen zijn de werkpaarden van de nucleaire geneeskunde wereldwijd nog steeds molybdeen-99 (Mo-99) en het vervalproduct daarvan – technetium-99m (Tc-99m), dat wordt “gemolken” uit op Mo-99 gebaseerde generatoren in ziekenhuizen. Volgens de Nederlandse nucleaire industriegroep wordt Tc-99m, met zijn halfwaardetijd van ongeveer zes uur, gebruikt bij ongeveer 80% van de nucleaire geneeskundeprocedures in ziekenhuizen wereldwijd. Dit betekent dat voor ongeveer 40 miljoen van de bijna 50 miljoen nucleaire diagnostische procedures die jaarlijks worden uitgevoerd, Tc-99m nodig is. In totaal is ongeveer 50% van de mondiale productie van Mo-99 bijna gelijk verdeeld over de Nederlandse HFR en de Belgische BR2-onderzoeksreactoren. Andere belangrijke producenten zijn Zuid-Afrika’s Safari, Polen’s Maria, Australië’s Opal en Tsjechië’s LVR-15 onderzoeksreactoren, met elk een aandeel van 10-12%. Het succes van de nucleaire geneeskunde en haar belofte voor patiënten hangt af van de betrouwbare levering van deze isotopen. De afgelopen tien jaar zijn er een aantal productieonderbrekingen geweest die tot tekorten hebben geleid. “De leveringsketen voor Mo-99 is momenteel uiterst kwetsbaar”, aldus Van den Berghe, die eerder leiding gaf aan de afdeling van het Belgische Studiecentrum voor Kernenergie SCK CEN die de BR2-reactor exploiteert. “De Petten HFR en BR2 zijn momenteel te belangrijk in de keten en als een van beide om welke onverwachte reden dan ook uit bedrijf gaat, is er onmiddellijk een leveringscrisis.” In januari 2022 stelden operators technische mankementen aan de reactor in Petten vast en moest deze tot maart 2022 worden stilgelegd, waardoor de wereldwijde productie onder druk kwam te staan. Het gat werd opgevuld door de reactoren Maria en BR2. Een ander probleem deed zich voor in oktober 2022, toen de BR2-reactor onverwacht voor ongeveer drie weken moest worden gesloten. De Safari-reactor van Zuid-Afrika werd gebruikt om de verloren capaciteit gedeeltelijk te compenseren. Eerder, in 2009, was er een leveringscrisis voor Mo-99 toen de NRU-onderzoeksreactor in Canada werd stilgelegd wegens een technische storing. Dit trof ziekenhuizen over de hele wereld en veroorzaakte vertragingen bij de diagnose en behandeling van patiënten. De crisis leidde tot nauwere internationale coördinatie tussen exploitanten van onderzoeksreactoren om bevoorradingstekorten te voorkomen. Tegen 2020 was de voorzieningszekerheid verbeterd, ondanks de permanente sluiting van de NRU in 2018. In 2012 richtte de Europese Unie het Europees waarnemingscentrum voor de levering van medische radio-isotopen op om specifiek de levering van Mo-99 te coördineren en te controleren. Het probleem blijft dat de onderzoeksreactoren in de wereld snel verouderen en dat er geen waterdichte oplossing in zicht lijkt.
Foto: Maria Reactor in Polen ©Wikipedia
Vervangende ractoren
Nu de NRU niet langer in bedrijf is en ook de Franse Osiris-reactor – een andere belangrijke producent van isotopen – is stilgelegd, moet de productiecapaciteit door minder faciliteiten worden gedekt. Met uitzondering van de Duitse FRM-II en de Australische Opal zijn alle reactoren voor de productie van levensreddende isotopen al meer dan 40 jaar in bedrijf. Veel reactoren zouden vóór 2030 het einde van hun levensduur kunnen bereiken. Er worden in Europa slechts een handvol onderzoeksreactoren gebouwd ter vervanging van capaciteit die uiteindelijk met pensioen gaat, of om de isotopenvoorziening te ondersteunen in geval van onverwachte verstoringen van de toeleveringsketen. Een materiaaltestreactor, de Jules Horowitz Reactor, is sinds 2007 in aanbouw in Zuid-Frankrijk en zal naar verwachting begin 2030 online zijn, hoewel het project zowel vertragingen als kostenoverschrijdingen heeft gekend. De reactor is gericht op ondersteuning van de commerciële kernenergie-industrie, maar de productie van medische isotopen is een van de doelstellingen. Het Pallas-reactorproject in Nederland heeft onlangs een bouwvergunning gekregen en zal bijdragen tot de vervanging van isotopenproductiecapaciteit die met pensioen gaat. Hij zal naar verwachting in 2026 online zijn en in 2030 de HFR op dezelfde locatie, die met pensioen gaat, volledig vervangen.
In Zuid-Korea zal de Kijang onderzoeksreactor worden gebouwd door het Korea Atomic Energy Research Institute en naar verwachting in 2027 in gebruik worden genomen. Verwacht wordt dat hij een rol zal spelen bij de productie van Mo-99, maar de stationering is al verscheidene malen uitgesteld. Een ander project is het Belgische Myrrha, maar als snelle reactor zal deze geen isotopen zoals Mo-99 en Lu-177 in commerciële hoeveelheden kunnen produceren. In februari 2023 kondigde Darlington, een andere commerciële Candu-centrale in Canada, aan klaar te zijn om Mo-99 te produceren, wat een wereldprimeur zou zijn in een commerciële centrale.
Artist impression van PALLAS die de HFR zal gaan vervangen.
Bijproduct
Het probleem bij het veiligstellen van toekomstige vervangingscapaciteit voor verouderende installaties ligt in het feit dat de productie van medische isotopen historisch gezien niet het hoofddoel van een onderzoeksreactor was, maar eerder een bijproduct. Alle onderzoeksreactoren in de wereld werden gebouwd voor wetenschappelijke, experimentele of materiaaltests in tijden dat de commerciële kernenergie-industrie een snelle groei doormaakte. De financiering van nucleaire onderzoeksfaciliteiten en onderzoeksreactoren in de westerse wereld is jarenlang een probleem geweest voor regeringen en openbare onderzoeksinstellingen. Volgens Van den Berghe is het in stand houden van de leveringsketen van kritische medische isotopen vanwege de marktomstandigheden onvoldoende motivatie voor investeringen in kostbare nucleaire onderzoeksfaciliteiten. “Er is geen business case voor de productie van bijvoorbeeld molybdeen-99,” zei hij. “Men moet in gedachten houden dat veel van de reactoren die deze isotopen produceren zijn gebouwd met en worden onderhouden dankzij het geld van belastingbetalers in een handvol landen, terwijl de hele mondiale voorziening ervan afhankelijk is.”
Foto: Medewerker het Hot Cell Laboratorium van NGR waar medische isotopen worden gemaakt. ©NRG
Uitdagingen
Nuclear Medicine Europe (NMEU), een in Brussel gevestigde vereniging voor de nucleair-medische industrie, schetst vier belangrijke uitdagingen voor de Europese nucleair-medische sector: veilige en betrouwbare voorziening, regelgeving, steun voor innovatie en onderzoek, en bewustmaking van het publiek. De kostentransparantie moet worden bevorderd door nauwere controle op de prijzen van radiofarmaca – in samenwerking tussen zorgverleners, zorgverzekeraars en overheden. De organisatie van de gezondheidszorgstelsels moet ook opnieuw worden geëvalueerd met het oog op de vaardigheden die nodig zijn voor nucleaire geneeskunde, met inbegrip van de ontwikkeling van een deskundig personeelsbestand van oncologen, radiotherapeuten, nucleair geneeskundigen, radiologen en radiofarmaceuten. Volgens de NMEU wordt nucleaire geneeskunde vaak genegeerd in het gezondheidsbeleid van de EU vanwege de geringe zichtbaarheid ervan in vergelijking met andere medische disciplines. In een stellingname uit 2018 van exploitanten en ontwikkelaars van onderzoeksreactoren CEA (Frankrijk), NCBJ (Polen), NRG (Nederland), Pallas (Nederland), RCR (Tsjechië), SCK CEN (België) en TUM (Duitsland), wordt opgeroepen om de productie van isotopen economisch levensvatbaar te maken.
Foto ©iStock
Om investeringen aan te moedigen heeft de industrie behoefte aan volledige kostendekking in de productieketen. Dit zou een verhoging betekenen van de prijs die aan de aanbieders van bestralingsdiensten wordt betaald. “Op basis van de ervaring uit het verleden wordt erkend dat een reservecapaciteit van minstens 35% nodig is om een voorzieningstekort te voorkomen en dat daarvoor moet worden betaald”, aldus de standpuntnota. Die reservecapaciteit is er niet en wordt ook niet gedekt door de prijsstelling van isotopen. Volgens een studie van het Nuclear Energy Agency (NEA) uit 2019 is het centrale probleem dat kernonderzoeksreactoren hoge vaste kosten hebben, terwijl de marginale kosten van bestraling laag zijn. De reactorexploitanten zijn gebonden aan lokale verwerkers en hebben weinig keus dan te blijven leveren, zelfs tegen te lage prijzen, terwijl overheidsfinanciering hun activiteiten in stand houdt. Stroomafwaarts worden verwerkers en producenten van generatoren er door de prijsconcurrentie van weerhouden de prijzen eenzijdig te verhogen. Het onvermogen van reactorexploitanten om de prijzen voldoende te verhogen voor volledige kostendekking, gecombineerd met onvoldoende reservecapaciteit – bijvoorbeeld in het geval van een reactoruitval – in verschillende stappen van de voorzieningsketen, maken de voorzieningszekerheid kwetsbaar en de markt economisch onhoudbaar. Volgens het NEA kan een gefaseerde en gecoördineerde stopzetting van de overheidsfinanciering van bestralingsgerelateerde kosten voor kernonderzoeksreactoren prijsstijgingen katalyseren. Dit zou gepaard kunnen gaan met beleidsmaatregelen die variëren van meer prijstransparantie tot prijsregulering. Financiering van de bestraling door de eindgebruikerslanden zou een alternatieve optie kunnen zijn. “Geen enkel beleid kan echter worden aanbevolen als de voorkeursoplossing en elke optie heeft sterke en zwakke punten”, aldus het NEA. “Regeringen moeten hun inspanningen coördineren en de opties grondiger evalueren in samenwerking met alle belanghebbenden om de meest aanvaardbare oplossingen in hun respectieve rechtsgebieden vast te stellen.” De exploitanten hebben ook opgeroepen tot een betere standaardisering van doelen, transportcontainers, terwijl apparatuur en transportvergunningen volgens hen de efficiëntie zullen verbeteren en de voorzieningszekerheid binnen Europa verder zullen vergroten.
Foto: cyclotron ©iStock
Alternatieven
In de afgelopen jaren hebben bedrijven als het in de VS gevestigde Shine Medical en NorthStar, het Canadese Triumf en het Russische Rosatom de mogelijkheid onderzocht om de productie van Mo-99 op de markt te brengen met behulp van deeltjesversnellers, die niet afhankelijk zouden zijn van de neutronenflux van een reactorsysteem. NorthStar kondigde in januari aan dat het met succes Mo-99 had geproduceerd in een recente versnellerinstallatie in Wisconsin, met behulp van een externe neutronenbron. Dergelijke commerciële installaties zijn echter nog niet op schaal in bedrijf. Van den Berghe waarschuwde om niet in te zetten op het versneller-alternatief. De technologie heeft zich nog niet commercieel bewezen, zei hij, en als de belofte niet wordt ingelost of in stand wordt gehouden, blijft er weinig tijd over om onderzoeksreactoren in te zetten om de wereldwijde voorziening veilig te stellen. “Het is een gok als je weet dat het bouwen van een onderzoeksreactor niet iets is wat je in slechts twee jaar doet,” zei Van den Berghe. “Niet alle isotopen die momenteel in onderzoeksreactoren worden geproduceerd, kunnen door deze nieuwe technologieën worden geproduceerd, maar onderzoeksreactoren kunnen ook niet alleen daarop overleven, wat betekent dat sommige specifieke kankerbehandelingen waarvoor minder gangbare isotopen worden gebruikt, misschien niet langer beschikbaar zullen zijn”.
Foto: Het Amerikaanse bedrijf Shine Medical wil met een zelf ontwikkelde innovatieve versnellerstechniek diagnostische en therapeutische medische isotopen gaan produceren. Er zijn plannen om een Nederlandse fabriek in het Groningse Veendam te realiseren. ©SHINE