Nucleaire sector streeft naar een oplossing voor het medische isotopenprobleem

Volgens Sven Van den Berghe, chief executive van de in België gevestigde isotopenproducent PanTera, is theranostiek een techniek die aanzienlijke vooruitgang heeft geboekt. Dit is de term die wordt gebruikt om de combinatie te beschrijven van het gebruik van een radioactief geneesmiddel om een diagnose te stellen en een tweede om een therapie toe te dienen om de hoofdtumor en eventuele uitgezaaide tumoren te behandelen. Op dit opkomende gebied van de geneeskunde worden geneesmiddelen en technieken op unieke wijze gecombineerd om gelijktijdig of achtereenvolgens medische aandoeningen te diagnosticeren en te behandelen. Volgens deskundigen is de mogelijkheid om in één pakket een diagnose te stellen en een therapie toe te dienen een revolutie voor de geneeskunde. Het biedt niet alleen de mogelijkheid om tijd en geld te besparen, maar het stelt artsen ook in staat een aantal ongewenste biologische effecten te omzeilen die kunnen optreden wanneer deze strategieën afzonderlijk worden toegepast.

Foto: In de Hoge Flux Reactor in Petten worden medische isotopen gemaakt. ©NRG

Volgens Van den Berghe zijn er twee medische isotopen die naar verwachting in de toekomst aan belang zullen winnen: lutetium-177 (Lu-177) en actinium-225 (Ac-225). Beide krijgen positieve reacties bij onderzoekers die manieren vinden om ze te gebruiken om kankers aan te pakken en gezonde cellen te vermijden. Lu-177 wordt gebruikt voor de behandeling van neuro-endocriene tumoren en prostaatkanker. Ac-225 is nog niet ingezet als medisch product, maar in klinische proeven met prostaatkankerpatiënten in een laat stadium, doodde Ac-225 de kanker in drie behandelingen. Ac-225 en daarvan afgeleide behandelingen zijn ook gebruikt in vroege proeven voor leukemie, melanoom en glioom. Ac-225 is specifiek efficiënt in het vernietigen van kankercellen vanwege de hoge energielading en het korte bereik van de uitgezonden alfadeeltjes. Van den Berghe, wiens PanTera R&D-partnerschap vorig jaar werd opgericht om Ac-225 op schaal te produceren, zei dat de eerste op Ac-225 gebaseerde geneesmiddelen naar verwachting vóór het einde van dit decennium op de markt zullen worden gebracht. “Lutetium was een enorme stap voorwaarts voor de nucleaire geneeskunde”, zei Van den Berghe, “en we verwachten dat actinium het volgende doorbraakmoment zal zijn, vooral nu we Big Pharma miljarden hebben zien investeren in veelbelovende klinische proeven.”

Grafische weergave van het brede scala aan isotopen die worden gebruikt voor diagnose (blauw) en therapie (oranje) van diverse vormen van kanker en andere aandoeningen. Beeld met dank aan Nuclear Medicine Europe.

Marktdeskundigen schatten de waarde van de wereldwijde markt voor nucleaire geneeskunde in 2022 op 5 tot 10 miljard dollar (4,6 tot 10,1 miljard euro). Tegen 2030 zou dit kunnen groeien tot ongeveer 20-25 miljard dollar. De markt voor Lu-177 werd geraamd op ongeveer 700-800 miljoen dollar in 2020 en zal naar verwachting bijna verdubbelen naarmate het einde van de jaren 2020 nadert. Ramingen voor de Ac-225-markt zijn minder betrouwbaar, maar de wereldwijde behoefte wordt geraamd op meer dan 300 curies (Ci) per jaar tegen 2027 en mogelijk meer dan 1.000 Ci per jaar tegen 2032, genoeg om jaarlijks een miljoen patiënten te bedienen. Ter vergelijking: de vraag naar Mo-99 wordt momenteel geraamd op ongeveer 500.000 Ci per jaar, terwijl de vraag naar Lu-177 naar verwachting na 2025 een vergelijkbaar niveau zal bereiken. Ondanks de recente introductie van nieuwe radio-isotopen zijn de werkpaarden van de nucleaire geneeskunde wereldwijd nog steeds molybdeen-99 (Mo-99) en het vervalproduct daarvan – technetium-99m (Tc-99m), dat wordt “gemolken” uit op Mo-99 gebaseerde generatoren in ziekenhuizen. Volgens de Nederlandse nucleaire industriegroep wordt Tc-99m, met zijn halfwaardetijd van ongeveer zes uur, gebruikt bij ongeveer 80% van de nucleaire geneeskundeprocedures in ziekenhuizen wereldwijd. Dit betekent dat voor ongeveer 40 miljoen van de bijna 50 miljoen nucleaire diagnostische procedures die jaarlijks worden uitgevoerd, Tc-99m nodig is. In totaal is ongeveer 50% van de mondiale productie van Mo-99 bijna gelijk verdeeld over de Nederlandse HFR en de Belgische BR2-onderzoeksreactoren. Andere belangrijke producenten zijn Zuid-Afrika’s Safari, Polen’s Maria, Australië’s Opal en Tsjechië’s LVR-15 onderzoeksreactoren, met elk een aandeel van 10-12%. Het succes van de nucleaire geneeskunde en haar belofte voor patiënten hangt af van de betrouwbare levering van deze isotopen. De afgelopen tien jaar zijn er een aantal productieonderbrekingen geweest die tot tekorten hebben geleid. “De leveringsketen voor Mo-99 is momenteel uiterst kwetsbaar”, aldus Van den Berghe, die eerder leiding gaf aan de afdeling van het Belgische Studiecentrum voor Kernenergie SCK CEN die de BR2-reactor exploiteert. “De Petten HFR en BR2 zijn momenteel te belangrijk in de keten en als een van beide om welke onverwachte reden dan ook uit bedrijf gaat, is er onmiddellijk een leveringscrisis.” In januari 2022 stelden operators technische mankementen aan de reactor in Petten vast en moest deze tot maart 2022 worden stilgelegd, waardoor de wereldwijde productie onder druk kwam te staan. Het gat werd opgevuld door de reactoren Maria en BR2. Een ander probleem deed zich voor in oktober 2022, toen de BR2-reactor onverwacht voor ongeveer drie weken moest worden gesloten. De Safari-reactor van Zuid-Afrika werd gebruikt om de verloren capaciteit gedeeltelijk te compenseren. Eerder, in 2009, was er een leveringscrisis voor Mo-99 toen de NRU-onderzoeksreactor in Canada werd stilgelegd wegens een technische storing. Dit trof ziekenhuizen over de hele wereld en veroorzaakte vertragingen bij de diagnose en behandeling van patiënten. De crisis leidde tot nauwere internationale coördinatie tussen exploitanten van onderzoeksreactoren om bevoorradingstekorten te voorkomen. Tegen 2020 was de voorzieningszekerheid verbeterd, ondanks de permanente sluiting van de NRU in 2018. In 2012 richtte de Europese Unie het Europees waarnemingscentrum voor de levering van medische radio-isotopen op om specifiek de levering van Mo-99 te coördineren en te controleren. Het probleem blijft dat de onderzoeksreactoren in de wereld snel verouderen en dat er geen waterdichte oplossing in zicht lijkt.

Foto: Maria Reactor in Polen ©Wikipedia

Het probleem bij het veiligstellen van toekomstige vervangingscapaciteit voor verouderende installaties ligt in het feit dat de productie van medische isotopen historisch gezien niet het hoofddoel van een onderzoeksreactor was, maar eerder een bijproduct. Alle onderzoeksreactoren in de wereld werden gebouwd voor wetenschappelijke, experimentele of materiaaltests in tijden dat de commerciële kernenergie-industrie een snelle groei doormaakte. De financiering van nucleaire onderzoeksfaciliteiten en onderzoeksreactoren in de westerse wereld is jarenlang een probleem geweest voor regeringen en openbare onderzoeksinstellingen. Volgens Van den Berghe is het in stand houden van de leveringsketen van kritische medische isotopen vanwege de marktomstandigheden onvoldoende motivatie voor investeringen in kostbare nucleaire onderzoeksfaciliteiten. “Er is geen business case voor de productie van bijvoorbeeld molybdeen-99,” zei hij. “Men moet in gedachten houden dat veel van de reactoren die deze isotopen produceren zijn gebouwd met en worden onderhouden dankzij het geld van belastingbetalers in een handvol landen, terwijl de hele mondiale voorziening ervan afhankelijk is.”

Foto: Medewerker het Hot Cell Laboratorium van NGR waar medische isotopen worden gemaakt. ©NRG

Om investeringen aan te moedigen heeft de industrie behoefte aan volledige kostendekking in de productieketen. Dit zou een verhoging betekenen van de prijs die aan de aanbieders van bestralingsdiensten wordt betaald. “Op basis van de ervaring uit het verleden wordt erkend dat een reservecapaciteit van minstens 35% nodig is om een voorzieningstekort te voorkomen en dat daarvoor moet worden betaald”, aldus de standpuntnota. Die reservecapaciteit is er niet en wordt ook niet gedekt door de prijsstelling van isotopen. Volgens een studie van het Nuclear Energy Agency (NEA) uit 2019 is het centrale probleem dat kernonderzoeksreactoren hoge vaste kosten hebben, terwijl de marginale kosten van bestraling laag zijn. De reactorexploitanten zijn gebonden aan lokale verwerkers en hebben weinig keus dan te blijven leveren, zelfs tegen te lage prijzen, terwijl overheidsfinanciering hun activiteiten in stand houdt. Stroomafwaarts worden verwerkers en producenten van generatoren er door de prijsconcurrentie van weerhouden de prijzen eenzijdig te verhogen. Het onvermogen van reactorexploitanten om de prijzen voldoende te verhogen voor volledige kostendekking, gecombineerd met onvoldoende reservecapaciteit – bijvoorbeeld in het geval van een reactoruitval – in verschillende stappen van de voorzieningsketen, maken de voorzieningszekerheid kwetsbaar en de markt economisch onhoudbaar. Volgens het NEA kan een gefaseerde en gecoördineerde stopzetting van de overheidsfinanciering van bestralingsgerelateerde kosten voor kernonderzoeksreactoren prijsstijgingen katalyseren. Dit zou gepaard kunnen gaan met beleidsmaatregelen die variëren van meer prijstransparantie tot prijsregulering. Financiering van de bestraling door de eindgebruikerslanden zou een alternatieve optie kunnen zijn. “Geen enkel beleid kan echter worden aanbevolen als de voorkeursoplossing en elke optie heeft sterke en zwakke punten”, aldus het NEA. “Regeringen moeten hun inspanningen coördineren en de opties grondiger evalueren in samenwerking met alle belanghebbenden om de meest aanvaardbare oplossingen in hun respectieve rechtsgebieden vast te stellen.” De exploitanten hebben ook opgeroepen tot een betere standaardisering van doelen, transportcontainers, terwijl apparatuur en transportvergunningen volgens hen de efficiëntie zullen verbeteren en de voorzieningszekerheid binnen Europa verder zullen vergroten.

Foto: cyclotron ©iStock